牛皮癬治療藥物的發展狀況

牛皮癬（Psoriasis）是一常見的皮膚病，在美國大約有2%的人口患有這種皮膚病。根據Genetic Technology News的估計牛皮癬的治療市場在美國每年可達15~30億美元，而目前並未有真正有效的藥物。現階段治療牛皮癬的方法以外用藥膏（潤膚膏、煤焦油、類固醇）為主，如果是非常嚴重的牛皮癬，就得利用紫外光照射療法，或是以口服藥物加以治療。針對輕度至中度乾癬（≦20％體表面積），以外用製劑為主。而嚴重的乾癬（＞20％體表面積），則需用外用製劑加上光治療及口服藥，對於併發性關節炎的患者，需要使用MTX(methotrexate)。藉著目前對這種細胞過度增長及發炎症狀的了解，許多大廠在此一領域研發卻並不順利，但隨著生物技術的發展仍有其他廠家陸續投入，此類藥物對治療癌症、自體免疫疾病應有類似作用。目前對疾病之機制尚未清楚了解，假設一為，物理或化學因子損傷導致角質化細胞活化，所分泌之細胞素吸引T細胞聚集；另一假設則認為是免疫細系統激發細胞的增生作用。藉由基因的分析，顯示某些牛皮癬與遺傳相關，但涉及的基因很多，較為複雜。 一、牛皮癬的症狀 牛皮癬，是一種慢性增生性的皮膚疾病，特徵為乾燥，有銀白鱗屑大小不一的丘疹及斑塊。一般正常皮膚的新陳代謝的時間，約為25～28天一次，但牛皮癬患者為3～4天，以致細胞成熟與角質化無法正常進行，產生了臨床上鱗屑散布的現象。牛皮癬可以看作是一種慢性發炎的症狀，剛開始的時候會產生紅色小疹子，接著越來越多小疹子會擴大為一整片斑塊，其上會覆蓋銀白色的片狀碎屑，刮除碎屑會看到發光的薄膜。如果一定要去除這層銀白色薄膜，就會導致點狀出血的後遺症。在牛皮癬中，新生的皮膚細胞生成的速度，要比老化皮膚細胞脫落地還要快。也就是說活細胞會在老化的細胞底層持續增生，而在外表形成一層厚厚的死皮層，和一點一點剝脫的皮屑。更嚴重的情況會是，佈滿全身的小膿包，或是在關節處有疼痛的腫脹。牛皮癬目前並沒有根治的方法，好發於四肢伸側、軀幹及頭部等部位，部分牛皮癬患者也有可能會併發關節炎，出現關節疼痛、僵硬的現象，晚期更可能造成關節畸形而影響行動。牛皮癬是一種慢性的終身疾病，由於會反覆地發作及緩解，因此它對於心靈情緒的傷害比肉體更大。 　　 二、牛皮癬的治療 牛皮癬因尚未有效的治療藥物，目前的治療方式有外用藥物、光與雷射治療、全身性治療等，視個別狀況而異。 (1)局部外用藥物治療 煤焦油(Coal Tar)，是藉由酵素的抑制作用及抗有絲分裂的活性來影響乾癬；蔥林(Anthralin)，是一種Anthrone衍生物，它可以抑制核酸合成而產生增生的作用；Calcipotrieme Oint.(Daivonex R)，是一種局部外用的維生素Ｄ化學類似物，可抑制細胞異化、增生及抑制淋巴活性。局部外用類固醇有抗發炎，抗有絲分裂及止癢的特性，但由於價格昂貴，而且長期使用會有作用漸減性。 (2)光與雷射治療 光治療可產生長期持久的緩解。一般可分成使用UVB光及使用UVA加上全身性藥物Psoralens(稱為PUVA的光化學治療)。紫外線雷射治療(稱為excimer laser)，以這種雷射療法，只在患部施以較高的雷射劑量，不需將全身長時間曝曬在有害的輻射線之下。 (3)全身性治療 Etretinate(Tegison R)，是一種維生素A化學類似物，具抗發炎活性且可以抑制上皮細胞異化及增加作用，可用於嚴重抗藥性乾癬及緩解牛皮癬性關節炎。MTX是葉酸化學類似物，對快速增生的細胞，包括牛皮癢處的皮膚，可產生顯著的抑制作用。 三、牛皮癬藥物的研發 根據美國National Psoriasis Foundation的統計資料，約有40餘種實驗中的藥物用在治療牛皮癬及牛皮癬性關節炎，在此一領域上的研究可說是達到最高峰，見表一所示。 其中Genentech and XOMA發展的anti-CD11a (hu1124)與Biogen 的alefacept (Amevive)，以免疫反應機制設計生技藥物，治療牛皮癬，相當具治療潛力且可減少副作用。超過1000個病人參與alefacept's phase III的研究，預計2001年中期完成試驗，2002年取得FDA認證；anti-CD11a也已開始進行phase III的臨床試驗，預期患者很快將有新藥可用。表二為美國正發展牛皮癬治療藥物的公司的研發概況。 表一、發展中的牛皮癬與牛皮癬關節炎治療藥物 藥物名稱 公司名稱 藥物處方 發展狀況 5G1.1 Alexion Pharmeceuticals anti-inflammatory complement inhibitor drug candidate phase 1b 9906 Stiefel topical cream phase 2 ABX-IL8 Abgenix anti-IL8 antibody phase 2 Amevive (alefacept) Biogen fusion protein that binds to CD2 receptor on T cells phase 3 Anti-IGF antisense oligonucleotide Centre for Hormone Research (Australia) blocks ICF. epidermal growth regulator preclinical BCI 202 Bone Care International vitamin D analogue preclinical BCX34 Biocryst blocks enzyme (PNP) needed for T-cell division (topical) phase 2 Clenoliximab SmithKline Beecham anti CD4 MaB phase 1 Combretastatin A4 Prodrug (CA4P) OXiGENE Inc. anti-angiogenesis drug phase 1 EGFR&VEGFR inhibitors OSI-Pfizer small-molecule inhibitors preclinical Enbrel (etanercept) * Immunex/Wyeth-Ayerst anti-TNF (tumor necrosis factor) drug phase 3 hul 124 (anti-CD 11a) Genentech/XOMA humanized monoclonal antibody against T-cell receptor phase 3 ICM3 ICOS monoclonal antibody that blocks ICAM-3 phase 1/2 IDEC-114 IDEC Pharmaceuticals monoclonal antibody designed to bind with B7 receptor on antigen presenting cells phase 1/2 IPL4323 Inflazyme oral anti-inflammatory preclinical IR502 Immune Response causes immune system to shut down activated T cells phase 2 ISIS 2302 ISIS inhibits ICAM-I (topical) phase 2a LTD -- Z-92 Psoraya Pharmaceuticals plant-based topical epidermal keratinocyte antiproliferative phase 1/2 MEDI-507 Medimmune anti-CD2 humanized monoclonal antibody phase 1 completed Mycophenolate mofetil (CellCept) Hoffman-La Roche systemic immunosuppressant investigator-initiated trials only Neovastat (AE-941) Aeterna angiogenesis inhibitor phase 1/2 completed Olux Connetics steroid (clobetasol propionate) foam FDA approved in May 2000, expected launch in late 2000 Ontak (DAB389IL2) Ligand Pharmaceuticals IL-2 fusion toxin phase 1/2 Oral tazarotene Allergan vitamin A derivative phase 2 Paclitaxel Angoitech Pharmaceuticals anti-cancer drug (topical) phase 1/2 Panretin (alitretinoin) Ligand Pharmaceuticals oral vitamin A derivative phase 2 Panretin (alitretinoin) Ligand Pharmaceuticals topical gel, vitamin A derivative phase 4 (FDA approved for cutaneous T-cell lymphoma) Peptide T Advanced Immuni T immunomodulator phase 1/2 PH-10 Photogen Technologies, Inc. light sensitizer used with green light phase 1 Psorgon Nascent Pharmaceuticals (2.5 methyldiethylcinnamate) preclinical PVAC Corixa injectable immunomodulatory agent phase 2 Remicade (infliximab) ** Centocor anti-TNF (tumor necrosis factor) drug approved for Crohn's disease and rheumatoid arthritis SB 33 2235 SmithKline Beecham oral IL-8 antagonist preclinical Simulect Novartis blocks IL-2 receptors: transplant drug phase 1 SMART Anti-CD3 Protein Design Labs humanized antibody phase 1/2 ST630 Penederm topical vitamin D derivative phase 1 completed Targretin (bexarotene) Ligand Pharmaceuticals oral vitamin A derivative phase 2 Tenovil (rhulL10) Schering increases levels of IL-10 phase 2 VAS972 Vasogen immunomodulator that treats blood removed from body in a medical device and returns it to the body feasibility trial (equivalent to phase 1/2) Verteporfin QLT Photo Therapeutics light sensitizer used with UV exposure phase 2 VX148 Vertex inhibits IMPDH which may block T cell proliferation preclinical Zenapax (daclizumab) Protein Design Labs SMART anti-TAC humanized antibody phase 2 註* post-approval clinical testing for psoriatic arthritis and psoriasis (currently approved for moderate to severe rheumatoid arthritis and juvenile rheumatoid arthritis) ** Investigator-initiated trial for psoriasis; phase 2 trial expected in early 2001 資料來源：National Psoriasis Foundation/工研院生醫中心/工研院經資中心ITIS計畫整理 表二、美國正發展牛皮癬治療藥物的公司 公司名稱 發展方向 Biocryst Pharmaceuticals BCX-34抑制purine nucleoside phosphorylase活性，而抑制T cell的分裂。(phase II) Immune Response 牛皮癬的治療疫苗，針對破壞皮膚組織的的T Cell設計疫苗。(phase II) Innovir Laboratories RNA based 化合物，引導Rnase P去破壞造成牛皮癬的特殊RNA。 ISIS Pharmaceuticals ISIS 2302減少細胞間吸附因子ICAM-1的表達。(phase II) Seragen IL-2 receptor-targeted fusion protein，只要融合蛋白與細胞接合，毒素會殺死該細胞。 Sugen 上皮細胞生長因子接受器的抑制劑，可阻止上皮細胞的增殖。 資料來源：Technical Insights/工研院生醫中心/工研院經資中心ITIS計畫整理 參考資料:National Psoriasis Foundation ,http://www.psoriasis.org